Слабый дефицит B12 – Повышенный уровень гомоцистеина
Содержание
Введение
Большинство веганов, наверное, в курсе, что нужно обеспечивать свой рацион надежным источником В12, чтобы не было отрицательных последствий повреждения нервов вследствие острой недостаточности витамина. Но есть и проблемы, возникающие из-за слабого дефицита витамина В12, в особенности - деменция. Некоторые из таких заболеваний могут быть связаны с повышенным уровнем гомоцистеина в то время, как другие могут и не быть связаны с этим. Это обусловленно тем, что низкий уровень В12 и повышенный уровень гомоцистеина протекают одновременно и отделить одно от другого очень трудно.
Немного о гомоцистеине
Метионин - незаменимая аминокислота, получаемая из белка в питании. Некоторая часть метионина преобразуется в гомоцистеин. При получении чересчур большого количества гомоцистеина, организм преобразует его обратно в метионин с помощью витамина В12. При дефиците В12 уровень гомоцистеина будет повышен, так как обратная реакция не сможет протекать.
Для поддержания гомоцистеина в пределах допустимых значений необходимо получать достаточное количество В12 и фолиевой кислоты. Низкий уровень витамина В6 также может приводить к повышенному гомоцистеину у некоторых людей.
Допустимым уровнем гомоцистеина в крови считается от 2,2 до 13,2 мкмоль/л (2). Средний уровень гомоцистеина у представителей типичных западных стран составляет около 12 мкмоль/л (3). Не определено, какой показатель гомоцистеина является идеальным, но показатель 10 мкмоль/л и ниже не наносит значительного вреда.
Гомоцистеин у вегетарианцев
У большинства невегетарианцев с повышенным уровнем гомоцистеина, по-большей части это вызвано недостаточностью фолиевой кислоты, чем витамина В12. Как правило, вегетарианская диета достаточно насыщена фолиевой кислотой, и у вегетарианцев уровень гомоцистеина повышен в основном из-за недостатка витамина В12.
Было проведено, по крайней мере, 14 исследований взаимосвязи уровня В12 и гомоцистеина у вегетарианцев. Результаты получились последовательными: в случаях, когда вегетарианцы не дополняли свой рацион витамином В12 с помощью обогащенного питания или витаминных добавок, их уровень В12 снижался в течение длительного времени, а уровень гомоцистеина поднимался выше, чем у невегетарианцев, обратно пропорционально их уровню В12 (5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18). Хотя этот результат больше относится к веганам, но он также справедлив и для ово-лакто вегетарианцев. В проведенных исследованиях средний уровень гомоцистеина у вегетарианцев колебался от 14 до 20 мкмоль/л, у невегетарианцев составлял от 8 до 12 мкмоль/л.
В отличие от вышеуказанных исследований, исследование 1998 года показало, что при употреблении в день веганами 500 мкг/день витамина В12 в течение 2 месяцев, они имели уровень гомоцистеина ниже 5 мкмоль/л (5). Исследование 1999 года показало, что веганы, получающие в среднем в день 5,6 мкг/день витамина В12, имели уровень гомоцистеина 7,9 мкмоль/л, что ниже, чем у невегетарианцев (6).
Другими словами, веганы, получающие достаточно витамина В12 должны иметь идеальный уровень гомоцистеина, при прочих равных условиях, таких как достаточное количество фолиевой кислоты в рационе и отсутствие генетического предрасположенности, найденного у 5-25% людей, которые нуждаются в повышенном количестве фолиевой кислоты.
Сердечно-сосудистые заболевания
В конце 90-х годов и начале 2000, появилось опасение, что повышенный уровень гомоцистеина может наносить вред нервам и кровеносным сосудам.
В ряде исследований была обнаружена взаимосвязь между высоким уровнем гомоцистеина и ранней смертностью. Исследование, проведенное в США в 1999 году (19), исследование, проведенное в Израиле также в 1999 году (20) и исследование, проведенное в Норвегии в 2001 году (22) обнаружили статистически значимое увеличение смертности у людей с уровнем гомоцистеина около 14 -15 мкмоль/л.
Давно считается, что причина ранней смертности, связанной с уровнем гомоцистеина, вызвана в основном сердечно-сосудистыми заболеваниями, особенно инсультом. В 2002 году были проведено два мета-анализа в рамках нескольких проспективных исследований, посвященных изучению уровню гомоцистеина и сердечно-сосудистых заболеваний, которые показали повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний при высоком уровне гомоцистеина (23, 24), что также подтвердил мета-анализ 2008 года, основанный на 24 когортных исследованиях (45). Анализ в США и Канаде 2006 года (38) показал, что снижение темпов смертности от инсульта связан с параллельным обогащением рациона фолиевой кислотой.
В 2009 году группа исследователей 1-ого Кардиологического Департамента Медицинской школы при Афинском университете в Греции сообщает:
В настоящее время общепризнано, что на клеточном уровне [гомоцистеин] оказывает вредное воздействие на внутреннюю стенку артерий, особенно на эндотелий, уменьшая [оксид озота] биодоступность, увеличивая внутриклеточный окислительный стресс, запуская множественные проатерогенные механизмы (52).
В то же время, клинические исследования, направленные на изучение снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний с помощью фолиевой кислоты, витамина В12 и В6, не показали эффективности (29, 49, 50, 53, 54, 55, 56, 57, 37), кроме ряда положительных влияний по профилактике инсульта (28, 58, 59, 60).
В 2010 году Кларк и др. (62) опубликовали мета-анализ по клиническим исследованиям гомоцистеин-снижающей терапии и после проведения различных анализов пришли к выводу, что не получили доказательств того, что снижение уровня гомоцистеина приводит к снижению риска сердечно-сосудистых заболеваний, включая инсульт, даже в испытаниях с высокими снижениями уровня гомоцистеина в течение пяти лет.
В 2013 году Кокрановское сотрудничество провело мета-анализ 12 клинических исследований (63). Гомоцистеин-снижающие вмешательства существенно не снижают риска сердечно-сосудистых осложнений, инсульта и смертности (хотя инсульт был близок к значительным результатам с коэффициентом риска 0.91, 0.82-1.0). Относительно первичного вмешательства (предотвращение событий у людей, ранее не имевших таковых), исследователи полагают, что дальнейшие исследования не требуются, чтобы опровергнуть снижение риска на 20% и более.
В 2012 году были проведены рандомизированные, плацебо-контролируемые, перекрестные клинические исследования, направленные на изучение влияния добавок витамина В12 на маркеры сердечно-сосудистого здоровья у вегетарианцев (в основном у ово-лакто вегетарианцев). Исследование проводилось в Гонг-Конге с участием 50 вегетарианцев, двое из которых были веганами. 12 испытуемых (24%) имели показатель в крови уровня В12 от 203 до 406 пг/мл, 35 участников (70%) имели показатель менее 203 пг/мл. После приема 500 мкг в сутки в течение 12 недель, кровоток улучшался после приема добавок витамина В12, а не плацебо. Такие положительные эффекты, как видно, лучше соотносить с коррекцией витамина В12, чем со снижением уровня гомоцистеина.
С точки зрения сердечно-сосудистых заболеваний, есть вероятность, что витамин В12 может предотвращать долгосрочный ущерб для веганов, при чем основное преимущество – профилактика инсульта, хотя эта проблема уже не стоит так остро, как раньше.
Деменция
В двух обзорах за 2000 год (64, 65) отмечено, что люди с болезнью Альцгеймера имеют повышенный уровень гомоцистеина, повышенный уровень метилмалоновой кислоты (метаболит, указывающий на низкий уровень B12), пониженный уровень В12 и фолиевой кислоты. В 2009 году мета-анализ проспективных исследований (67) показали взаимосвязь повышенного гомоцистеина с риском возникновения болезни Альцгеймера. В некоторых случаях деменцию, вызванную дефицитом В12, неверно диагностируют как болезнь Альцгеймера (68). Тем не менее, данные о дефиците B12 и болезни Альцгеймера до некоторой степени связаны между собой (66).
Мета-анализ 2008 года взаимосвязи потребления витаминов В и когнитивной функции обнаружил небольшое улучшение для людей с уже установленным диагнозом деменции, и выявил заметное улучшение когнитивных функций у тех пожилых людей, кому диагноз деменции не был поставлен (69). Также в 2008 году исследование показало, что витаминные добавки группы В не замедляют снижение когнитивных у людей с легкой до умеренной степени болезни Альцгеймера (70).
В 2011 году Чикагский Проект здоровья и проблем старения (72), сообщил, что неудовлетворительное состояние В12 у людей пожилого возраста остается незамеченным вследствие измерения в сыворотке крови исключительно уровня В12. Их результаты говорят о том, что метилмалоновая кислота (ММК) может повлиять на когнитивные функции, уменьшая общий объем головного мозга, в то время как повышенный уровень гомоцистеина влияет на когнитивные функции путем увеличения гиперинтенсивности белого вещества головного мозга и инсультов.
Исследование 2013 года Оксфордского университета обнаружило, что у пожилых участников исследования с уровнем гомоцистеина выше 11 мкмоль/л при В-витаминной терапии снижается атрофия мозга при двухгодичном курсе лечения (73). Исследователи считают, что добавка витамина В12 в дозировке 500 мкг/день имеет наибольшее значение в снижении атрофии мозга. У некоторых авторов статьи были конфликты интересов, связанные с владением патентами на определенные виды лечения с помощью витаминов группы В.
Отчет 2002 года Оксфордского исследования вегетарианцев (71) показал, что, в то время как общий показатель смертности вегетарианцев и невегетарианцев был на одном уровне, у вегетарианцев смертность от неврологических и психических заболеваний была выше в 2,2 раза (данный факт едва достиг статистической значимости). Учитывая исследования, описанные выше, недостаточное потребление В12 может быть возможным объяснением данного факта для вегетарианцев.
Депрессия
Существует доказательство того, что депрессия часто связана с дефицитом витамина В12. По некоторым данным, при дефиците В12 в организме наблюдается и недостаток В12 в мозге. В таких ситуациях, может быть необходимо больше метилкобаламина для пополнения запасов витамина В12 в мозге.
Врожденные дефекты
Фолиевая кислота за несколько недель до и после зачатия имеет важное значение для уменьшения вероятности дефекта нервной трубки, в том числе расщепление позвоночника, что было показано, по крайней мере, в 4 исследованиях (39). В то время как основное внимание уделялось фолиевой кислоте, наблюдается и повышение интереса к витамину В12, важному для веганов:
-
Моллой и др. (44) (2009, Ирландия) провели 3 отдельных исследования формата случай-контроль и обнаружили, что женщины с уровнем В12 в крови менее 300 пг/мл имели значительно чаще детей с дефектами нервной трубки;
-
Кирке и др. (41) (1993, Ирландия) изучали уровни фолиевой кислоты и витамина В12 у 328 беременных женщин. Имелось статистически значимое различие в уровне В12 между женщинами, имевшими детей с дефектом нервной трубки (уровень В12 - 243 пг/мл) и женщинами с детьми, не имевшими такого дефекта (296 пг/мл);
-
Афман и др. (42) (2001, Нидерланды) обнаружили, что пониженный уровень В12 увеличивает вероятность рождения ребенка с дефектом нервной трубки в 5 раз;
-
Вальд и др. (43) (1996, Великобритания) изучали 135 женщин, 27 из которых имели детей с врожденным дефектом нервной трубки. Женщины, у которых были дети с врожденным дефектом нервной трубки, имели уровень витамина В12 в первом триместре ниже на 38 пг/мл, чем у контрольной группы. Тем не менее, после корректировки уровня В12 не было найдено ни одной взаимосвязи между уровнем В12 и дефектом нервной трубки.
С другой стороны, я не встречал каких-либо значимых сообщений о врожденных дефектах у детей, рожденных от женщин-вегетарианок с дефицитом В12, и, наверное, если бы такая проблема была существенной, о ней были бы сообщения в научной литературе.
Чтобы минимизировать вероятность дефекта нервной трубки, необходимо обеспечить нормальное поступление фолиевой кислоты и витамина В12 за несколько недель до и после зачатия.
Минеральная плотность костной ткани
Прием витамина В12 может оказаться важным фактором для поддержания минеральной плотности костной ткани. Два исследования связали пониженный уровень В12 у вегетарианцев и ухудшение состояния костей.
Какой уровень В12 нужно поддерживать?
Основываясь на данных Национального исследования здоровья и питания (NHANES) III, Селхаб и др. (4) установили, что уровень витамина В12 в крови 300 пмоль/л (405 мкг/мл) достаточен для поддержания гомоцистеина в допустимых границах. Эти уровни могут быть достигнуты, если следовать рекомендациям, указанным здесь.
Список литературы
1. Kwok T, Chook P, Qiao M, Tam L, Poon YK, Ahuja AT, Woo J, Celermajer DS, Woo KS. Vitamin B-12 supplementation improves arterial function in vegetarians with subnormal vitamin B-12 status. J Nutr Health Aging. 2012;16(6):569-73.
2. Loehrer FM, Schwab R, Angst CP, Haefeli WE, Fowler B. Influence of oral S-adenosylmethionine on plasma 5-methyltetrahydrofolate, S-adenosylhomocysteine, homocysteine and methionine in healthy humans. J Pharmacol Exp Ther. 1997 Aug;282(2):845-50.
3. [No author.] Lowering blood homocysteine with folic acid based supplements: meta-analysis of randomised trials. Homocysteine Lowering Trialists' Collaboration. BMJ. 1998 Mar 21;316(7135):894-8.
4. Selhub J, Jacques PF, Dallal G, Choumenkovitch S, Rogers G. The use of blood concentrations of vitamins and their respective functional indicators to define folate and vitamin B12 status. Food Nutr Bull. 2008 Jun;29(2 Suppl):S67-73. Review.
5. Crane MG, Register UD, Lukens RH, Gregory R Cobalamin (CBL) studies on two total vegetarian (vegan) families. Vegetarian Nutrition. 1998; 2(3):87-92.
6. Haddad EH, Berk LS, Kettering JD, Hubbard RW, Peters WR. Dietary intake and biochemical, hematologic, and immune status of vegans compared with nonvegetarians. Am J Clin Nutr. 1999;70(suppl):586S-93S.
7. Mann NJ, Li D, Sinclair AJ, Dudman NP, Guo XW, Elsworth GR, Wilson AK, Kelly FD. The effect of diet on plasma homocysteine concentrations in healthy male subjects. Eur J Clin Nutr. 1999 Nov;53(11):895-9.
8. Mezzano D, Munoz X, Martinez C, Cuevas A, Panes O, Aranda E, Guasch V, Strobel P, Munoz B, Rodriguez S, Pereira J, Leighton F. Vegetarians and cardiovascular risk factors: hemostasis, inflammatory markers and plasma homocysteine. Thromb Haemost. 1999 Jun;81(6):913-7.
9. Mezzano D, Kosiel K, Martinez C, Cuevas A, Panes O, Aranda E, Strobel P, Perez DD, Pereira J, Rozowski J, Leighton F. Cardiovascular risk factors in vegetarians. Normalization of hyperhomocysteinemia with vitamin B(12) and reduction of platelet aggregation with n-3 fatty acids. Thromb Res. 2000 Nov 1;100(3):153-60.
10. Krajcovicova-Kudlackova M, Blazicek P, Kopcova J, Bederova A, Babinska K. Homocysteine levels in vegetarians versus omnivores. Ann Nutr Metab. 2000;44(3):135-8.
11. Refsum H, Yajnik CS, Gadkari M, Schneede J, Vollset SE, Orning L, Guttormsen AB, Joglekar A, Sayyad MG, Ulvik A, Ueland PM. Hyperhomocysteinemia and elevated methylmalonic acid indicate a high prevalence of cobalamin deficiency in Asian Indians. Am J Clin Nutr. 2001 Aug;74(2):233-41.
12. Herrmann W, Schorr H, Purschwitz K, Rassoul F, Richter V. Total homocysteine, vitamin b(12), and total antioxidant status in vegetarians. Clin Chem. 2001 Jun;47(6):1094-101.
13. Hung CJ, Huang PC, Lu SC, Li YH, Huang HB, Lin BF, Chang SJ, Chou HF. Plasma Homocysteine Levels in Taiwanese Vegetarians Are Higher than Those of Omnivores. J Nutr. 2002 Feb;132(2):152-158.
14. Bissoli L, Di Francesco V, Ballarin A, Mandragona R, Trespidi R, Brocco G, Caruso B, Bosello O, Zamboni M. Effect of vegetarian diet on homocysteine levels. Ann Nutr Metab. 2002;46(2):73-9.
15. Obeid R, Geisel J, Schorr H, Hubner U, Herrmann W. The impact of vegetarianism on some haematological parameters. Eur J Haematol. 2002 Nov;69(5-6):275-9.
16. Huang YC, Chang SJ, Chiu YT, Chang HH, Cheng CH. The status of plasma homocysteine and related B-vitamins in healthy young vegetarians and nonvegetarians. Eur J Nutr. 2003 Apr;42(2):84-90.
17. Herrmann W, Schorr H, Obeid R, Geisel J. Vitamin B-12 status, particularly holotranscobalamin II and methylmalonic acid concentrations, and hyperhomocysteinemia in vegetarians. Am J Clin Nutr. 2003 Jul;78(1):131-6.
18. Krivosikova Z, Krajcovicova-Kudlackova M, Spustova V, Stefikova K, Valachovicova M, Blazicek P, Nemcova T.The association between high plasma homocysteine levels and lower bone mineral density in Slovak women: the impact of vegetarian diet. Eur J Nutr. 2009 Oct 7.
19. Bostom AG, Silbershatz H, Rosenberg IH, Selhub J, D'Agostino RB, Wolf PA, Jacques PF, Wilson PW. Nonfasting plasma total homocysteine levels and all-cause and cardiovascular disease mortality in elderly Framingham men and women. Arch Intern Med. 1999 May 24;159(10):1077-80.
20. Kark JD, Selhub J, Adler B, Gofin J, Abramson JH, Friedman G, Rosenberg IH. Nonfasting plasma total homocysteine level and mortality in middle-aged and elderly men and women in Jerusalem. Ann Intern Med. 1999 Sep 7;131(5):321-30.
22. Vollset SE, Refsum H, Tverdal A, Nygard O, Nordrehaug JE, Tell GS, Ueland PM. Plasma total homocysteine and cardiovascular and non cardiovascular mortality: the Hordaland Homocysteine Study. Am J Clin Nutr. 2001 Jul;74(1):130-6.
23. No author listed. Homocysteine and risk of ischemic heart disease and stroke: a meta-analysis. JAMA. 2002 Oct 23-30;288(16):2015-22.
24. Wald DS, Law M, Morris JK. Homocysteine and cardiovascular disease: evidence on causality from a meta-analysis. BMJ. 2002 Nov 23;325(7374):1202.
26. Key TJ, Fraser GE, Thorogood M, Appleby PN, Beral V, Reeves G, Burr ML, Chang-Claude J, Frentzel-Beyme R, Kuzma JW, Mann J, McPherson K. Mortality in vegetarians and nonvegetarians: detailed findings from a collaborative analysis of 5 prospective studies. Am J Clin Nutr. 1999 Sep;70(3 Suppl):516S-524S.
28. Wang X, Qin X, Demirtas H, Li J, Mao G, Huo Y, Sun N, Liu L, Xu X. Efficacy of folic acid supplementation in stroke prevention: a meta-analysis. Lancet. 2007 Jun 2;369(9576):1876-82.
29. Bazzano LA, Reynolds K, Holder KN, He J. Effect of folic acid supplementation on risk of cardiovascular diseases: a meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA. 2006 Dec 13;296(22):2720-6. (Abstract)
37. Loland KH, Bleie O, Blix AJ, Strand E, Ueland PM, Refsum H, Ebbing M, Nordrehaug JE, Nygard O. Effect of homocysteine-lowering B vitamin treatment on angiographic progression of coronary artery disease: a Western Norway B Vitamin Intervention Trial (WENBIT) substudy. Am J Cardiol. 2010 Jun 1;105(11):1577-84. Epub 2010 Apr 10.
38. Yang Q, Botto LD, Erickson JD, Berry RJ, Sambell C, Johansen H, Friedman JM. Improvement in stroke mortality in Canada and the United States, 1990 to 2002. Circulation. 2006 Mar 14;113(10):1335-43.
39. Refsum H. Folate, vitamin B12 and homocysteine in relation to birth defects and pregnancy outcome. Br J Nutr. 2001 May;85 Suppl 2:S109-13.
41. Kirke PN, Molloy AM, Daly LE, Burke H, Weir DG, Scott JM. Maternal plasma folate and vitamin B12 are independent risk factors for neural tube defects. Q J Med. 1993 Nov;86(11):703-8.
42. Afman LA, Van Der Put NM, Thomas CM, Trijbels JM, Blom HJ. Reduced vitamin B12 binding by transcobalamin II increases the risk of neural tube defects. QJM. 2001 Mar;94(3):159-66.
43. Wald NJ, Hackshaw AD, Stone R, Sourial NA. Blood folic acid and vitamin B12 in relation to neural tube defects. Br J Obstet Gynaecol. 1996 Apr;103(4):319-24.
44. Molloy AM, Kirke PN, Troendle JF, Burke H, Sutton M, Brody LC, Scott JM, Mills JL. Maternal vitamin B12 status and risk of neural tube defects in a population with high neural tube defect prevalence and no folic acid fortification. March 2, 2009. Pre-publication.
45. Humphrey LL, Fu R, Rogers K, Freeman M, Helfand M. Homocysteine level and coronary heart disease incidence: a systematic review and meta-analysis. Mayo Clin Proc. 2008 Nov;83(11):1203-12.
49. VITATOPS Trial Study Group. B vitamins in patients with recent transient ischaemic attack or stroke in the VITAmins TO Prevent Stroke (VITATOPS) trial: a randomised, double-blind, parallel, placebo-controlled trial.Lancet Neurol. 2010 Sep;9(9):855-65. Epub 2010 Aug 3.
50. Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH) Collaborative Group, Armitage JM, Bowman L, Clarke RJ, Wallendszus K, Bulbulia R, Rahimi K, Haynes R, Parish S, Sleight P, Peto R, Collins R. Effects of homocysteine-lowering with folic acid plus vitamin B12 vs placebo on mortality and major morbidity in myocardial infarction survivors: a randomized trial. JAMA. 2010 Jun 23;303(24):2486-94.
52. Antoniades C, Antonopoulos AS, Tousoulis D, Marinou K, Stefanadis C. Homocysteine and coronary atherosclerosis: from folate fortification to the recent clinical trials. Eur Heart J. 2009 Jan;30(1):6-15. Epub 2008 Nov 23.
53. Ebbing M, Bleie O, Ueland PM, Nordrehaug JE, Nilsen DW, Vollset SE, Refsum H, Pedersen EK, Nygard O.Mortality and cardiovascular events in patients treated with homocysteine-lowering B vitamins after coronary angiography: a randomized controlled trial. JAMA. 2008 Aug 20;300(7):795-804.
54. Khandanpour N, Loke YK, Meyer FJ, Jennings B, Armon MP. Homocysteine and peripheral arterial disease: systematic review and meta-analysis. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2009 Sep;38(3):316-22. Epub 2009 Jun 27. Review. (Abstract)
55. Song Y, Cook NR, Albert CM, Van Denburgh M, Manson JE. Effect of homocysteine-lowering treatment with folic Acid and B vitamins on risk of type 2 diabetes in women: a randomized, controlled trial. Diabetes. 2009 Aug;58(8):1921-8. Epub 2009 Jun 2. (Abstract)
56. Bonaa KH, Njolstad I, Ueland PM, Schirmer H, Tverdal A, Steigen T, Wang H, Nordrehaug JE, Arnesen E, Rasmussen K; NORVIT Trial Investigators. Homocysteine lowering and cardiovascular events after acute myocardial infarction. N Engl J Med. 2006 Apr 13;354(15):1578-88. Epub 2006 Mar 12. (Abstract)
57. Albert CM, Cook NR, Gaziano JM, Zaharris E, MacFadyen J, Danielson E, Buring JE, Manson JE. Effect of folic acid and B vitamins on risk of cardiovascular events and total mortality among women at high risk for cardiovascular disease: a randomized trial. JAMA. 2008 May 7;299(17):2027-36.
58. Lonn E, Yusuf S, Arnold MJ, Sheridan P, Pogue J, Micks M, McQueen MJ, Probstfield J, Fodor G, Held C, Genest J Jr; Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) 2 Investigators. Homocysteine lowering with folic acid and B vitamins in vascular disease. N Engl J Med. 2006 Apr 13;354(15):1567-77. Epub 2006 Mar 12.
59. Saposnik G, Ray JG, Sheridan P, McQueen M, Lonn E; Heart Outcomes Prevention Evaluation 2 Investigators.Homocysteine-lowering therapy and stroke risk, severity, and disability: additional findings from the HOPE 2 trial.Stroke. 2009 Apr;40(4):1365-72. Epub 2009 Feb 19.
60. Lee M, Hong KS, Chang SC, Saver JL. Efficacy of homocysteine-lowering therapy with folic Acid in stroke prevention: a meta-analysis. Stroke. 2010 Jun;41(6):1205-12. Epub 2010 Apr 22.
62. Clarke R, Halsey J, Lewington S, Lonn E, Armitage J, Manson JE, Bonaa KH, Spence JD, Nygard O, Jamison R, Gaziano JM, Guarino P, Bennett D, Mir F, Peto R, Collins R; B-Vitamin Treatment Trialists' Collaboration. Effects of lowering homocysteine levels with B vitamins on cardiovascular disease, cancer, and cause-specific mortality: Meta-analysis of 8 randomized trials involving 37 485 individuals. Arch Intern Med. 2010 Oct 11;170(18):1622-31.
63. Marti-Carvajal AJ, Sola I, Lathyris D, Karakitsiou DE, Simancas-Racines D. Homocysteine-lowering interventions for preventing cardiovascular events. Cochrane Database Syst Rev. 2013 Jan 31;1:CD006612.
64. Nourhashemi F, Gillette-Guyonnet S, Andrieu S, Ghisolfi A, Ousset PJ, Grandjean H, Grand A, Pous J, Vellas B, Albarede JL Alzheimer disease: protective factors. Am J Clin Nutr. 2000 Feb;71(2):643S-649S.
65. Selhub J, Bagley LC, Miller J, Rosenberg IH. B vitamins, homocysteine, and neurocognitive function in the elderly. Am J Clin Nutr. 2000 Feb;71(2):614S-620S.
66. McCaddon A, Davies G, Hudson P. Nutritionally independent B12 deficiency and Alzheimer disease. Arch Neurol. 2000 Apr;57(4):607-8.
67. Van Dam F, Van Gool WA. Hyperhomocysteinemia and Alzheimer's disease: A systematic review. Arch Gerontol Geriatr. 2009 May-Jun;48(3):425-30. Epub 2008 May 13. Review. (Abstract)
68. Rieder CR, Fricke D. Vitamin B(12) and folate in relation to the development of Alzheimer's disease. Neurology. 2001 Nov 13;57(9):1742-3.
69. Malouf R, Grimley Evans J. Folic acid with or without vitamin B12 for the prevention and treatment of healthy elderly and demented people. Cochrane Database Syst Rev. 2008 Oct 8;(4):CD004514.
70. Aisen PS, Schneider LS, Sano M, Diaz-Arrastia R, van Dyck CH, Weiner MF, Bottiglieri T, Jin S, Stokes KT, Thomas RG, Thal LJ; Alzheimer Disease Cooperative Study. High-dose B vitamin supplementation and cognitive decline in Alzheimer disease: a randomized controlled. JAMA. 2008 Oct 15;300(15):1774-83.
71. Appleby PN, Key TJ, Thorogood M, Burr ML, Mann J. Mortality in British vegetarians. Public Health Nutr. 2002 Feb;5(1):29-36.
72. Tangney CC, Aggarwal NT, Li H, Wilson RS, Decarli C, Evans DA, Morris MC. Vitamin B12, cognition, and brain MRI measures: A cross-sectional examination. Neurology. 2011 Sep 27;77(13):1276-82.
73. Douaud G, Refsum H, de Jager CA, Jacoby R, Nichols TE, Smith SM, Smith AD. Preventing Alzheimer's disease-related gray matter atrophy by B-vitamin treatment. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 Jun 4;110(23):9523-8. doi: 10.1073/pnas.1301816110. Epub 2013 May 20.